Desempenho de produtividade de bioprocessos: fatores-chave que decidem o rendimento, a qualidade e o ritmo de atividade

Os skids de bioprocessos podem falhar silenciosamente. Uma unidade passa nos testes de facilidades de fábrica com perfis de temperatura específicos, leituras de pressão limpas e sem vazamentos visíveis. Seis semanas após a instalação, o título da colheita varia de lote para lote, a queda de pressão no trocador de calor aumenta após cada execução e a validação de limpeza retorna resultados de enxágue limítrofes. Os alarmes nunca disparam. Os problemas só aparecem quando os engenheiros de processo comparam as tendências com o histórico do lote.

O desempenho do skid de bioprocesso realmente significa três coisas: manter as interrupções críticas do processo dentro dos intervalos definidos no registro do lote, reproduzir esses intervalos de lote para lote e sobreviver a repetidos ciclos de limpeza e esterilização sem manipulação. Cada um deles depende de variáveis ​​de processo, projeto térmico e hidráulico, arquitetura de controle e prática operacional. Este artigo explica os fatores mais importantes e onde eles ficam visíveis na produção.

As parâmetros do processo que testam a pressão de um skid

A temperatura é a primeira coisa que alguém verifica, e por boas razões. As células respondem ao valor absoluto e à taxa de mudança. Se uma unidade térmica transparente 2–3 °C em um ponto de ajuste de 37 °C, o desvio pode não disparar um alarme, mas pode alterar o metabolismo, alterar a glicosilação de proteínas ou acelerar a proteólise. O tempo que o produto passa fora da faixa aceitável é mais importante do que o valor do pico. Os skids que controlam firmemente a temperatura utilizam baixa massa térmica no circuito de utilidade, válvulas de movimento rápido e sensores próximos ao processo. Por esta razão, hum unidade de controle de temperatura de precisão para aplicações biofarmacêuticas deve ser especificado junto com o vaso, agitador e linhas de transferência, não adquirido em caixa isolada.

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pH, oxigênio distribuído e contrapressão são menos óbvios, mas igualmente decisivos. O controle do pH depende da precisão da dosagem, da qualidade da mistura e da confiabilidade do sensor; a adição de ácido ou base através de uma bomba peristáltica introduz uma resposta não linear que causa oscilação se a curva de controle para mal combinada. A oxigênio distribuída muda à medida que a densidade celular aumenta, portanto, os circuitos de intensidade e absorção devem reagir sem arejar momentaneamente ou criar danos de cisalhamento. Nas etapas de perfusão e filtração, a contrapressão flutuante pode danificar membranas de retenção celular ou filtros cegos. A tabela abaixo lista as configurações que mais frequentemente expõem os pontos fracos da derrapagem.

A concentração de substrato e nutrientes completa o conjunto clássico. Quando o skid integra bombas de alimentação e células de pesagem, o resultado da alimentação se torna um fator de desempenho exatamente da mesma forma que a dosagem de ácido ou base. Essas variáveis ​​não são independentes. Uma mudança no fluxo altera o tempo de residência e a queda da pressão; uma mudança na temperatura altera as especificidades, ou que altera a mistura e a transferência de massa. Problemas de desempenho de derrapagem geralmente são interações entre variáveis, e não falhas de componentes únicos , razão pela qual o design deve ser revisto como um sistema.

Projeto térmico e hidráulico: o que o software não consegue trazer

O sistema de controle é tão bom quanto o hardware que ele aciona. Um skid com um trocador de calor subdimensionado deve usar uma diferença de temperatura maior para transferir o calor necessário, empurrando o circuito de utilidade em direção ao seu limite de baixa temperatura. Quando a carga de calor aumenta inesperadamente, como acontece quando a densidade celular aumenta no final de uma execução, a margem restante desaparece e o perfil de temperatura aumenta.

A abertura de cama é igualmente crítica. Uma bomba dimensionada para vazão nominal pode funcionar bem com 100% de carga, mas não pode manter uma vazão estável em 20%. Uma válvula de controle superdimensionada para a linha passa a maior parte de sua vida quase fechada, onde um pequeno movimento da pressa causa uma grande alteração no fluxo. Cada componente, desde a curva da bomba até a característica da válvula e a área de transferência de calor, define uma janela operacional que o algoritmo de controle pode realmente alcançar. Módulos integrados como unidades inteligentes de skid de transferência de calor para bioprocessos tratam essa correspondência como um requisito de projeto, e é por isso que eles se comportam de maneira previsível em uma faixa operacional mais ampla do que montagens de peças selecionadas individualmente.

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O layout hidráulico é importante mesmo quando os componentes são dimensionados corretamente. As pernas mortas retêm o produto e a solução de limpeza, criando reservatórios para crescimento microbiano e resíduos que sobreviveram ao ciclo CIP. A maneira que não consegue drenar totalmente força os operadores a confiar na passagem de ar. A qualidade da solda, o acabamento superficial, a especificação e a disposição da válvula determinam se um skid pode ser limpo nas velocidades assumidas pelo projeto CIP. Os materiais acrescentam outra camada: juntas, diafragmas e vedações devem sobreviver ao meio de cultura, aos produtos químicos de limpeza e à exposição repetida ao vapor. Estas são as decisões que nenhuma estratégia de controlo pode concordar.

A dinâmica de controle determina o que o lote realmente vê

A diferença entre uma derrapagem aceitável e uma derrapagem marginal geralmente está na arquitetura de controle. Um único loop PID na temperatura do recipiente corrige os erros somente depois que eles aparecerem. O controle em cascata adiciona um circuito interno à temperatura do fluido da rede elétrica, de modo que uma perturbação não adequada da rede elétrica é rejeitada antes de atingir o vaso. O benefício medido é um perfil de temperatura mais restrito com menos overshoot.

A resposta do sensor é o limitador oculto. Um sensor de temperatura em um poço termométrico profundo com entreferro adiciona tempo morto, de modo que o circuito percebe a mudança tarde e reage exageradamente. Em sistemas de bioprocessos, onde os tempos de curso da válvula, os tempos de mistura e os atrasos na transferência de calor são comparáveis ​​​​à dinâmica do processo, o controle em cascata, feedforward ou baseado em modelo faz uma diferença mensurável. Essas compensações são revisadas em nosso artigo sobre skids integrados de bioprocessos para fabricação moderna de bioprocessos .

Os riscos de desempenho relacionados ao controle que vemos com mais frequência no local incluem:

• Sensores montados muito longe do ponto de controle, portanto os valores medidos ficam atrasados em relação à realidade.
• Válvulas de controle superdimensionadas para a abertura necessária, causando oscilação do limite do ciclo em pontos de ajuste baixos.
• Ajuste do driver baseado em uma condição de estado estacionário em vez de toda a faixa operacional.
• Falta de compensação por calor de ocorrência ou calor de mistura em alta densidade celular.
• Mistura insuficiente no recipiente, de modo que o sensor lê um valor local que não é representativo do volume.

Mesmo um controlador bem ajustado não consegue compensar um projeto sem capacidade térmica, margem de bombeamento ou intensidade de mistura suficiente. O sistema de controle interpreta o estado do processo; O skid de hardware determina se o processo pode ser movido para o estado desejado no tempo.

Limpeza e esterilização fazem parte do desempenho

Um skid que produz lotes excelentes por duas semanas e depois precisa de três execuções de limpeza para passar a condutividade não tem um bom desempenho, não importa o que o rendimento diga. A incrustação de proteínas, lipídios e sal nas superfícies de transferência de calor aumenta gradualmente a resistência térmica e a queda de pressão. O operador vê o controle da temperatura tornar-se lento e a potência da bomba aumentar, mas a causa raiz está na etapa de limpeza.

A eficácia do CIP depende da velocidade do fluxo, temperatura, concentração química e tempo de contato. Tubulações mal drenadas, trocadores de calor com zonas estagnadas e válvulas que retêm fluidos concentrados no desempenho da limpeza. A esterilização a vapor adiciona ciclos térmicos que envelhecem as juntas e os diafragmas, e cada ciclo altera parcialmente a proximidade do sensor. A contaminação cruzada entre fluidos de utilidade e de processo merece atenção especial: um tubo com vazamento em uma troca de tubo só pode permitir que água de aquecimento ou resfriamento chegue ao produto. Hum trocador de calor sanitário de folha de tubo duplo DTS adicionar uma segunda barreira entre os dois fluidos, razão pela qualidade do design do tubo duplo é um requisito básico em muitas especificações biofarmacêuticas.

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O que verificar antes de especificar um skid

Comece com as parâmetros do processo que definem o desempenho aceitável e, em seguida, trabalhe retroativamente até o hardware. Escreva cada requisito em termos da faixa que ele deve manter, não apenas do ponto de ajuste em condições nominais. Os pontos abaixo são os que separam uma derrapagem que funciona naquela que apenas funciona.

1. faixas de controle aceitáveis ​​em escala de produção para temperatura, definição de pH, oxigênio distribuído e pressão, incluindo fases transitórias como inoculação e colheita.
2. Verifique a redução testando o desempenho de fluxo, aquecimento e resfriamento em carga mínima e máxima, não apenas em 100%.
3. Exigir evidências de capacidade de drenagem e limpeza, incluindo análise de pontos mortos e cálculos de velocidade CIP.
4. Confirme as especificações do sensor e das válvulas, os tempos de resposta e os procedimentos de ocorrência em mente ou impacto entre lotes.
5. Auditar o pacote de documentação: certificados de materiais, relatórios de fabricação, especificação de acabamento superficial e registros FAT.

A experiência do fornecedor também não parece ter desempenho. Um skid relatado é um produto de catálogo; é o resultado de escolhas de design feitas para um processo específico. Projetamos e entregamos sistemas integrados de processos de fluidos em aplicações biofarmacêuticas e alimentícias, e isso experiência em engenharia e fabricação moldados diretamente como dimensionamos os trocadores de calor, selecionamos bombas e posicionamos sensores.

O padrão é consistente: skids que funcionam de forma confiável são aquelas variáveis de processo, projeto térmico e hidráulico, arquitetura de controle e capacidade de limpeza foram consideradas em conjunto. Nenhum software de controle compensa a transferência de calor subdimensionada ou a artéria que não pode drenar. Se você puder descrever seu processo nos termos acima, você estará no caminho de uma derrapagem que não surpreenderá na produção. Para passar da concepção à implementação, discuta os dados do seu processo com nossa equipe de engenharia .